王椿教授:重组抗CD25人源化单克隆抗体引领CNI不耐受患者度过aGVHD难关,开启预防新策略 移植物抗宿主病(GVHD)目前仍是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后的主要并发症和死亡原因之一,因此,优化对GVHD的预防十分重要。基于钙调磷酸酶抑制剂(CNI)的疗法是急性GVHD(aGVHD)的标准预防方案[1],但部分患者对这些方案无法耐受,临床仍存在未被满足的需求。近年来,相关临床研究的开展为allo-HSCT后aGVHD的预防提供了更多的新药及联合用药选择。 高博医疗集团上海闸新/力泉医院医疗院长王椿教授及团队发表的一项研究探索了在CNI不耐受患者中,使用重组抗CD25人源化单克隆抗体替代CNI预防allo-HSCT后aGVHD的有效性[2,3],为临床aGVHD的预防提供了更多参考。基于此,医脉通特邀 王椿教授接受采访,解读该研究的数据,并对重组抗CD25人源化单克隆抗体在aGVHD预防中的应用等发表真知灼见。QQ:aGVHD的预防一直是移植领域的重要课题,您在该领域有着深厚的学术造诣,在您开展的研究中,选择短期应用重组抗CD25人源化单克隆抗体作为CNI不耐受患者的aGVHD替代预防方案,能否请您谈谈这一研究的开展背景是怎样的?王椿教授:尽管随着医学的进步,移植供者的问题已经得到较好的解决,但aGVHD的预防仍是临床管理的难点之一。CNI是预防aGVHD的主要药物,与短程甲氨蝶呤(MTX)的组合被视为经典的预防方案。然而,CNI可能引起一系列药物不良反应,导致患者死亡率上升,迫使医生不得不停止使用此类药物。如何在停用CNI的同时避免严重aGVHD的发生是迫切需要解决的问题,目前国内外尚无标准CNI替代治疗方案[2]。 重组抗CD25人源化单克隆抗体通过竞争性结合活化T细胞上的白细胞介素-2(IL-2)受体起到抑制活化T细胞作用,在糖皮质激素耐药aGVHD(SR-aGVHD)的治疗方面表现良好。在实体器官移植如肾移植中,已有成功应用抗CD25单抗替代CNI预防急性排斥反应的研究报道[2]。那么在allo-HSCT中,能否应用重组抗CD25人源化单克隆抗体进行替代,基于该思路,团队启动了一项探索性临床研究,对出现严重CNI相关不良反应而停药的allo-HSCT患者,短期应用重组抗CD25人源化单克隆抗体进行GVHD预防,观察其有效性及安全性。 Q:关于aGVHD预防,根据您的研究结果,重组抗CD25人源化单克隆抗体在CNI不耐受患者中的应用展现了哪些具体疗效?王椿教授:在2021年8月至2022年8月间,该研究纳入行挽救性allo-HSCT治疗的难治性恶性血液病患者中,因CNI严重不良反应进行重组抗CD25人源化单克隆抗体替代预防的患者17例,患者中位年龄为43(18-67)岁。其中较早出现的为中枢神经系统并发症(CNSC),约18%的患者出现内皮损伤综合征如移植相关血栓性微血管病(TA-TMA)、渗漏综合征等。 重组抗CD25人源化单克隆抗体替代预防中位开始时间为移植后5(1-32)天,替代治疗中位持续时间为20(7-120)天。有14例患者在度过危重时期,状态稳定后,重新加用CNI或者西罗莫司进行免疫抑制治疗。 所有患者均实现中性粒细胞植入,中位植入时间为12天。76.5%患者实现血小板植入,中位植入时间为13天。研究纳入的均为进展期挽救治疗患者,在aGVHD预防方面,47.1%患者发生Ⅱ~Ⅳ级aGVHD,23.6%患者发生Ⅲ-Ⅳ级aGVHD。随访截至2022年12月31日,中位随访时间128天,存活患者中最长随访时间为347天,中位总生存期(OS)未达到。移植后6个月OS率为62.6%。在伴有CNSC的亚组中,6个月时的OS率为80.0%[2,3]。 尽管部分患者已经停用CNI,但药物引发的并发症如TA-TMA若未得到有效控制,最终可能导致患者死亡,此时停药,往往为时已晚。因此,对于CNI不耐受的患者,应在适当时机及时停药,但在早期治疗过程中,临床对停药可能有所犹豫,担心诱发严重aGVHD的风险。通过该项探索性临床研究可以发现,当患者出现CNI不耐受时,及时使用重组抗CD25人源化单克隆抗体作为aGVHD的短期替代预防方案,为处于CNI撤停期间的患者提供了新的aGVHD预防方法,可以帮助患者度过关键时期。 Q:在aGVHD预防的临床实践中,面对CNI不耐受的情况,临床医生应如何判断,并采取怎样的处理措施?此外,能否请您分享一下将重组抗CD25人源化单克隆抗体作为替代预防药物的使用心得?王椿教授:在使用CNI的过程中,尤其是在移植早期如无菌室内时,患者可能发生的不良反应是CNSC,其表现形式多样,包括意识丧失、精神症状、癫痫发作等。当患者出现中枢神经系统相关症状时,需要考虑CNI的不良反应,当然也可能是病毒感染或其他化疗药物引起。 随着治疗的推进,部分患者可能出现肾功能不全。CNI可能导致血管内皮细胞损伤,表现为TA-TMA等加重肾功能损伤,患者出现肌酐升高、少尿,并伴随血压升高。若已经发生不可逆的病变,即使停药也无济于事,患者可能面临着生命危险。另外,渗漏综合征通常发生较晚,但同样需要立即停药,否则可能导致严重后果。 总体而言,停药是应对CNI不良反应的首选方案,但过去由于缺乏替代方案,医生常不敢轻易停药。随着替代方案的出现,医生在处理CNI相关不良反应时更加有信心,一旦发现肌酐升高、尿量减少等迹象,就应考虑CNI的不良反应,并及时停药。当决定停用CNI时,医生可以使用重组抗CD25人源化单克隆抗体作为替代预防,本研究中使用的剂量为1mg/kg每周1次,直至有条件重新启用CNI或西罗莫司[2]。 Q:随着研究的深入和结果的展现,重组抗CD25人源化单克隆抗体在GVHD预防中的应用前景将变得更加广阔。您如何看待这一药物在未来GVHD预防中的应用潜力? 王椿教授:若单克隆抗体中含有鼠源成分,患者在多次使用后可能会产生免疫反应,进而影响疗效。单克隆抗体经历了鼠源、鼠源人源嵌合体、全人源化改造的历程。目前重组抗CD25人源化单克隆抗体主要用于SR-aGVHD的治疗,研究者正在积极探索该药在预防中的价值。国内自主研发的创新药重组抗CD25人源化单克隆抗体,不同于人鼠嵌合型的抗CD25单抗,人源化比例更高,免疫原性较低[4]。同时,该药可精准抑制激活的T细胞,对静止的T淋巴细胞无影响,不增加感染风险,安全性良好。 针对CNI不耐受的替代方案是一种被动替代,即当患者出现CNI药物不良反应时再进行替代。另外一个研究方向是提前替代,即在预估到药物可能会引发不良反应时,提前使用替代药物。通过这种方式,重组抗CD25人源化单克隆抗体有望进一步替代现有的GVHD预防药物。 CNI+MTX预防方案中的MTX可引起黏膜损伤,患者表现为口腔溃疡、腹泻等。在叠加其他预处理如全身放疗、大剂量化疗后,患者的消化道反应可能会更加严重,出现难以控制的腹泻。因此,当临床判断患者需要使用其他会导致黏膜损伤的药物时,我们选择应用重组抗CD25人源化单克隆抗体替代MTX,通常在移植后+3天开始使用,此时使用重组抗CD25人源化单克隆抗体可以有效抑制激活的T细胞,从而达到预防GVHD的目的。目前团队正在探索这种替代方案的预防效果,期望研究能取得良好的结果,有效解决MTX引发的口腔溃疡等不良反应问题。 王椿教授高博医疗集团上海闸新医院医疗院长(CMO)原上海市第一人民医院血液科主任、主任医师、博士生导师上海医学会第九届血液学分会主任委员上海医学会感染与化疗专业委员会副主任委员上海医师协会血液专科分会副会长中华医学会第八届血液学分会委员兼秘书长、感染学组副组长中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员中国医师协会血液学专科分会委员主攻方向是造血干细胞移植和血液科感染的防治 参考文献:1. 张晓,等. 慢性移植物抗宿主病的防治新进展[J].国际输血及血液学杂志,2020,43(5):391-397.2. 邵珊,等. 巴利昔单抗短期替代钙调蛋白抑制剂预防急性移植物抗宿主病的探索性研究[J].中华血液学杂志,2024,45(2):115-120.3. ShanShao,etal.SHORT-TERMSUBSTITUTIONOFCALCINEURININHIBITORS(CNIS)WITHRECOMBINANTHUMANIZEDANTI-CD25MONOCLONALANTIBODY(ANTI-CD25RHMAB)ASAGVHDPROPHYLAXISINCNISINTOLERANTPATIENTSAFTERALLO-HSCT. 2024EHA.abstractPB3131.4. 寿黎红.非亲缘异基因骨髓移植中应用抗CD25单克隆抗体预防急性GVHD和植入失败的临床研究[D].浙江大学,2005. 编辑:Huki排版:Earth执行:Moly来源:医脉通